Le tirage au sort de la phase de groupes de la Ligue des champions de la CAF TotalEnergies 2021-2022 a eu lieu au siège de la CAF au Caire, en Égypte, le mardi 28 décembre 2021.
Pitso Mosimane, entraîneur des géants égyptiens Al Ahly SC, a assisté Khaled Nassar, responsable des compétitions de la CAF lors du tirage au sort qui a ouvert la voie à la phase de groupes de la première compétition continentale des clubs.

groupe A
Al Ahly (Egypte) - Mamelodi Sundowns (Afrique du Sud) - Al Hilal (Soudan) - Al Merriekh (Soudan)
Groupe B
Raja (Maroc) - Horoya (Guinée) - ES Sétif (Algérie) - AmaZulu (Afrique du Sud)
Groupe C
Esperance (Tunisie) - Etoile du Sahel (Tunisie) - CR Belouizdad (Algérie) - Jwaneng Galaxy (Botswana)
Groupe D
Wydad (Maroc) - Zamalek (Egypte) - Petro Atletico (Angola) - GD Sagrada Esperança (Angola)